Systematische Confounder-Identifikation: Aufwandsreduktion möglich

Für die Nutzenbewertung können auch nicht randomisierte Studiendesigns eine Rolle spielen – unter anderem, weil anwendungsbegleitende Datenerhebungen den gesetzlichen Vorgaben zufolge ohne Randomisierung durchzuführen sind. Ohne Randomisierung unterscheiden sich jedoch die Behandlungsgruppen oder Studienarme oft strukturell voneinander. Beispielsweise können das Alter der Personen oder die Schwere ihrer Erkrankung die Zuordnung zu einer bestimmten Behandlungsgruppe beeinflussen – und zugleich das Risiko verändern, dass ein Arzneimittel bei ihnen schwere Nebenwirkungen auslöst.

Die Verzerrung der Studienergebnisse durch solche Variablen, Confounder genannt, lässt sich zum Teil durch statistische Verfahren reduzieren. Dafür muss man sie jedoch in der Studie erheben und daher bereits zu Studienbeginn kennen. Für die systematische Confounder-Identifikation wird in der Fachliteratur ein konkretes Vorgehen beschrieben (Pufulete 2022), das drei Schritte umfasst: eine systematische Literaturrecherche, Interviews mit Klinikerinnen und Klinikern zur Benennung von Confoundern sowie eine Umfrage, in der weitere Klinikerinnen und Kliniker die relative Bedeutung der Confounder einschätzen.

Je nach Fragestellung kann dieses Vorgehen mit einem hohen Aufwand verbunden sein. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat sich daher vorgenommen, dieses Vorgehen mit Unterstützung einer externen Arbeitsgruppe beispielhaft für einen Vergleich zweier medikamentöser Therapien der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose (RRMS) zu überprüfen. Dabei wurden drei Ziele verfolgt: Confounder systematisch nach Pufulete 2022 zu identifizieren, die grundsätzliche Machbarkeit des Ansatzes zu bewerten und Handlungsempfehlungen abzuleiten, vor allem zur Reduzierung des Aufwands. Die Ergebnisse wurden nun als Arbeitspapier auf der Website des Instituts veröffentlicht.

Machbar, aber je nach Indikation aufwendig

Die externe Arbeitsgruppe hat im ersten Schritt zahlreiche Studien identifiziert und ausgewertet. Hierdurch wurden 125 Faktoren identifiziert. Qualitative Interviews mit acht Expertinnen und Experten lieferten im zweiten Schritt 35 zusätzliche potenzielle Faktoren. Die identifizierten Confounder wurden in einer quantitativen Umfrage von Expertinnen und Experten bewertet.

Der Bericht der externen Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass dieser letzte Schritt aufgrund der Menge der identifizierten Variablen nur mit großem Aufwand möglich ist. Deshalb haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im IQWiG die potenziellen Confounder auf Duplikate und Überlappungen untersucht, um sie ohne relevanten Informationsverlust noch stärker zusammenzuführen. Beispiele für überlappende Konzepte sind die indikationsspezifische und die generische gesundheitsbezogene Lebensqualität. Nach dieser intensiveren inhaltlichen Zusammenführung blieben 28 potenzielle Confounder übrig.

Konkrete Empfehlung

Insgesamt zeigt sich: Die Confounder-Identifikation nach dem Ansatz von Pufulete 2022 ist machbar und stellt ein grundsätzlich sinnvolles Vorgehen dar. Um im Rahmen der Studienplanung eines nicht randomisierten Vergleichs zur Evaluation von Interventionseffekten a priori potenzielle Confounder zu identifizieren, empfiehlt das IQWiG aber im Vergleich zu Pufulete 2022 eine wesentliche Änderung: eine intensive Verdichtung der im ersten Schritt identifizierten Confounder, um den Aufwand des letzten Schritts, die Bewertung der Bedeutung Confounder durch klinische Expertinnen und Experten deutlich zu verringern.

Weitere Vereinfachungen gesucht

Neben der Anpassung zur Aufwandsreduktion enthält der Rapid Report auch Anpassungen, die die spätere Nutzung der Confounder für die Registerstudie verbessern sollen.

Auch das geänderte Verfahren der systematischen Confounder-Identifikation benötigt noch personelle Ressourcen in einem relevanten Umfang, z. B. bei Registerbetreibern. In einem nächsten Schritt möchte das IQWiG-Team daher weitere Möglichkeiten zur Aufwandsreduktion eruieren, wobei stets ein möglicher Verlust an Ergebnissicherheit gegenübergestellt werden muss.